Gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1RA) si sono imposti in pochi anni come farmaci di riferimento per il trattamento del diabete tipo 2 e dell’obesità. Sempre più spesso, però, il paziente che l’otorinolaringoiatra vede per tosse cronica, sensazione di globo, clearing continuo o disfonia assume semaglutide, liraglutide o molecole analoghe. Fino a tempi recenti mancavano dati robusti sulla possibile relazione tra questa classe di farmaci e la tosse cronica. Lo studio pubblicato su JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery affronta in modo sistematico proprio questo tema, analizzando per la prima volta l’associazione tra uso di GLP-1RA e insorgenza di tosse cronica.
Lo studio su oltre 400mila pazienti
Lo studio è uno studio di coorte retrospettivo di ampia scala, condotto attraverso il network TriNetX, che integra le cartelle cliniche elettroniche di 70 organizzazioni sanitarie statunitensi per un totale di oltre 100 milioni di individui. Il gruppo guidato da Tyler J. Gallagher, con Anca M. Barbu come corresponding author (Cedars-Sinai, Los Angeles), ha selezionato pazienti adulti con diagnosi di diabete mellito di tipo 2 che avessero ricevuto almeno una prescrizione di una terapia antidiabetica di seconda linea nel periodo 2005–2025.
Il gruppo “esposto” comprendeva 427.555 pazienti in terapia con un agonista del recettore del GLP-1 (liraglutide, semaglutide, exenatide, dulaglutide, lixisenatide e altri). Il gruppo di confronto includeva 1.614.495 pazienti trattati con altre classi di farmaci di seconda linea (inibitori DPP-4, inibitori SGLT-2, sulfaniluree), senza esposizione a GLP-1RA. Per ogni paziente, l’evento indice era la prima prescrizione del farmaco di seconda linea; chi presentava già una diagnosi di tosse cronica prima dell’inizio del trattamento veniva escluso, in modo da valutare l’incidenza di nuove diagnosi.
L’endpoint primario era la comparsa di una nuova diagnosi di tosse cronica entro cinque anni dall’inizio del farmaco. Le diagnosi di tosse cronica e di malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) venivano identificate tramite codici ICD-10. Per ridurre i bias, gli autori hanno utilizzato un propensity score matching 1:1, bilanciando numerosi fattori confondenti: età, sesso, razza/etnia, comorbidità respiratorie (asma, BPCO, bronchite cronica), abitudine tabagica, obesità, presenza di gastroparesi, GERD, rinosinusite cronica, post-nasal drip, nonché l’uso concomitante di metformina, insulina e ACE-inibitori. Il rischio di nuova tosse cronica è stato stimato tramite modelli di Cox, riportando gli hazard ratio aggiustati (aHR).
Già i dati descrittivi suggeriscono un segnale chiaro. Prima del matching, il gruppo trattato con GLP-1RA presenta l’incidenza più alta a cinque anni di nuova diagnosi di tosse cronica: 1,6%, rispetto all’1,4% nei pazienti in terapia con SGLT-2i, all’1,3% nel gruppo aggregato dei “non-GLP-1RA”, all’1,0% degli utilizzatori di DPP-4i e allo 0,8% delle sulfaniluree. Anche per il GERD l’incidenza è elevata, benché il valore più alto in termini assoluti si osservi nel gruppo complessivo dei non-GLP-1RA, verosimilmente per differenze di profilo clinico e selezione dei pazienti.
Dopo il propensity score matching (PSM), l’associazione tra GLP-1RA e tosse cronica emerge in modo più definito. Rispetto ai pazienti trattati con qualsiasi altro farmaco di seconda linea non-GLP-1RA, i soggetti in terapia con GLP-1RA presentano un hazard ratio aggiustato di 1,12 per la nuova diagnosi di tosse cronica (IC 95% 1,08–1,16). Il rischio relativo risulta ancora più marcato nel confronto con i DPP-4i (aHR 1,18; IC 95% 1,11–1,26) e con le sulfaniluree (aHR 1,25; IC 95% 1,18–1,32), mentre il confronto con gli SGLT-2i è sostanzialmente neutro (aHR 1,03; IC 95% 0,98–1,09). Le curve di Kaplan-Meier mostrano come la curva dei GLP-1RA per la tosse cronica si mantenga costantemente al di sopra di quelle dei DPP-4i e delle sulfaniluree nel corso dei cinque anni di follow-up.
Il ruolo del reflusso gastroesofageo
Un passaggio metodologico particolarmente interessante, dal punto di vista ORL, è l’analisi condotta escludendo tutti i pazienti con diagnosi di GERD, sia preesistente sia insorta dopo l’inizio del farmaco. L’obiettivo è capire se l’associazione tra GLP-1RA e tosse cronica sia spiegabile soltanto attraverso il reflusso acido, già noto effetto collaterale di questa classe di farmaci. In questa coorte “senza GERD”, l’associazione non solo persiste, ma risulta più forte: l’aHR per nuova tosse cronica nei pazienti in terapia con GLP-1RA rispetto ai non-GLP-1RA sale a 1,29 (IC 95% 1,17–1,42). Il confronto con i DPP-4i mostra un aHR di 1,36 (IC 95% 1,17–1,58), mentre l’associazione resta significativa anche rispetto a SGLT-2i (aHR 1,14; IC 95% 1,02–1,28) e sulfaniluree (aHR 1,25; IC 95% 1,09–1,42). Anche in questo caso le curve di Kaplan-Meier confermano visivamente il maggior rischio relativo nei pazienti in terapia con GLP-1RA.
Gli autori hanno poi condotto un’analisi esplorativa distinguendo tra GLP-1RA a breve durata d’azione (exenatide e lixisenatide short-acting) e a lunga durata (liraglutide, dulaglutide, albiglutide, semaglutide). Pur con i limiti legati al numero ridotto di utilizzatori di formulazioni short-acting, i dati suggeriscono che soltanto i GLP-1RA long-acting siano associati a un incremento di rischio di tosse cronica rispetto ai non-GLP-1RA (aHR 1,11; IC 95% 1,07–1,16). Per i farmaci short-acting l’aHR è di 0,79 (IC 95% 0,44–1,41), con un intervallo di confidenza ampio e non significativo.
Due le chiavi di lettura proposte
Sul piano fisiopatologico, gli autori propongono due grandi chiavi di lettura. La prima chiama in causa il reflusso, non solo in termini di GERD “classico”, ma anche e soprattutto di reflusso laringofaringeo (LPR). I GLP-1RA rallentano svuotamento gastrico e motilità, producendo un quadro “gastroparesi-like” che facilita reflusso gastro-esofageo e microaspirazione. È ben noto come LPR e microaspirazione contribuiscano in misura rilevante alla tosse cronica e come molti pazienti presentino un pattern di dismotilità esofagea compatibile con “airway reflux” più che con un semplice reflusso acido. Non sorprende, dunque, che in questi casi la sola terapia con inibitori di pompa protonica si riveli spesso insufficiente a controllare il quadro clinico.
In questa prospettiva, la tosse dei pazienti in terapia con GLP-1RA andrebbe interpretata più come manifestazione di un disturbo del reflusso a componente motoria, spesso con coinvolgimento laringofaringeo, che come semplice epifenomeno di un GERD acido. Per lo specialista ORL questo implica che, di fronte a tosse cronica, clearing, disfonia o globo in un paziente che assume GLP-1RA, limitarsi a un ciclo empirico di IPP può essere riduttivo. La gestione richiede spesso un approccio più ampio, che includa misure dietetico-comportamentali, igiene vocale, eventuale intervento logopedico, talora l’impiego di procinetici o, quando il quadro lo suggerisce, di neuromodulatori secondo le raccomandazioni più recenti sulla tosse cronica refrattaria.
Gli agonisti del GLP-1 e il nervo vago
La seconda chiave interpretativa riguarda un possibile meccanismo diretto, mediato dal nervo vago e dai recettori per il GLP-1. Studi sperimentali indicano che i GLP-1RA attivano le vie afferenti vagali e modulano diversi circuiti autonomici riflessi. Altri lavori hanno documentato la presenza di recettori GLP-1 a livello dell’epitelio respiratorio e del circolo polmonare. Considerando che l’ipereccitabilità delle vie afferenti vagali rappresenta uno dei substrati fisiopatologici della sindrome da ipersensibilità dei recettori della tosse (SIRT), non è irragionevole ipotizzare che la stimolazione recettoriale indotta dai GLP-1RA contribuisca direttamente a facilitare il riflesso della tosse, anche indipendentemente dal reflusso. A questo si aggiunge che tali farmaci sono stati associati a xerostomia, condizione che può rendere le mucose laringee più vulnerabili a stimoli irritativi e favorire il perpetuarsi della tosse.
Gli autori sottolineano come, nel loro dataset, la correlazione tra GLP-1RA e diagnosi codificata di GERD risulti solo modesta. È verosimile che ciò rifletta soprattutto i limiti dei codici amministrativi, che non catturano adeguatamente né la reale prevalenza del reflusso, né la specificità del LPR. Il semplice fatto che l’associazione con la tosse persista anche dopo esclusione dei pazienti con GERD codificato non implica che il reflusso “silente” non giochi un ruolo; piuttosto evidenzia che GERD e LPR sono molto probabilmente sottostimati dal punto di vista codificativo.
Sul piano pratico, il messaggio per l’otorinolaringoiatra è molto concreto. L’anamnesi farmacologica del paziente con tosse cronica deve includere in modo esplicito i GLP-1RA. Non va dimenticato che molti pazienti assumono questi farmaci anche per la sola gestione del peso e non li segnalano spontaneamente, o ricevono la prescrizione da specialisti esterni al loro percorso abituale di cura. In presenza di tosse cronica “atipica”, parzialmente spiegata o refrattaria ai trattamenti standard, la domanda su semaglutide, liraglutide, dulaglutide e analoghi dovrebbe diventare sistematica.
La gestione terapeutica resta ancorata alle linee guida su GERD/LPR e tosse cronica: corretti inquadramento dei sintomi, interventi dietetico-comportamentali, eventuale terapia antisecretiva, trattamento delle comorbidità naso-sinusali, percorsi di riabilitazione logopedica e vocale. Nei quadri più marcatamente neurogeni, o quando il trattamento orientato al reflusso non modifica in modo significativo i sintomi, trovano spazio i neuromodulatori e, in casi selezionati, procedure come il blocco del nervo laringeo superiore, che negli ultimi anni hanno acquisito una crescente evidenza di efficacia nei casi refrattari.
Rimane aperta, e clinicamente delicata, la questione della sospensione del GLP-1RA. Lo studio non affronta direttamente questo punto, ma è esperienza condivisa degli autori che molti pazienti si mostrino riluttanti a interrompere un trattamento che offre benefici tangibili su controllo glicemico, peso corporeo e rischio cardio-renale. In situazioni selezionate, soprattutto quando la tosse è altamente invalidante e fortemente sospetta per correlazione farmacologica, può essere necessario un confronto strutturato con diabetologo o endocrinologo per valutare tentativi di sospensione o switch terapeutico, nell’ottica di un bilancio rischi-benefici condiviso con il paziente.
Come ogni grande studio osservazionale basato su big data, anche questo lavoro presenta limiti rilevanti. Non sono disponibili informazioni dettagliate su dose, durata effettiva della terapia e aderenza; mancano dati su BMI e su altri indicatori metabolici; non vengono utilizzate misure oggettive di gravità della tosse (come indici di severità o sistemi di conteggio degli accessi). L’identificazione degli eventi si basa interamente su codici ICD e CPT, con tutte le ben note criticità in termini di accuratezza diagnostica. Le analisi che distinguono tra GLP-1RA short- e long-acting sono inoltre statisticamente sottoalimentate per il primo gruppo.
Conclusioni
Nonostante i limiti descritti, il messaggio complessivo per la pratica ORL è chiaro. L’uso di agonisti del recettore del GLP-1 è associato a un incremento del rischio di nuova tosse cronica dell’ordine del 10–30% rispetto ad altre terapie di seconda linea per il diabete. L’aumento assoluto di rischio è modesto sul singolo paziente, ma assume rilievo in termini di salute pubblica, considerando la diffusione crescente di questi farmaci anche in ambito non strettamente diabetologico. Il fatto che l’associazione persista anche nei pazienti senza diagnosi codificata di GERD suggerisce il coinvolgimento di meccanismi di reflusso non acido o laringofaringeo, di microaspirazione e di ipersensibilità vagale. Per chi si occupa quotidianamente di laringe, voce e vie aeree superiori, integrare i GLP-1RA nell’algoritmo diagnostico e terapeutico della tosse cronica non è più un’opzione, ma una necessità.