Dopo decenni di studi dedicati alla rigenerazione delle cellule ciliate e all’impiego delle cellule staminali, la terapia genica è entrata nella pratica clinica come il primo approccio potenzialmente in grado di correggere la perdita uditiva.
Al momento, questa possibilità riguarda una forma rara e specifica di sordità: il disturbo dello spettro della neuropatia uditiva (ANSD, auditory neuropathy spectrum disorder) associato a mutazioni del gene OTOF, che codifica per l’otoferlina, una proteina sensibile al calcio, essenziale per il rilascio del neurotrasmettitore glutammato nella sinapsi tra le cellule ciliate interne e il nervo uditivo.
I primi risultati clinici sono incoraggianti: in alcuni dei primi bambini sottoposti a terapia genica per l’otoferlina sono stati osservati miglioramenti significativi della funzione uditiva, aprendo una nuova fase della ricerca e alimentando la prospettiva di trattamenti analoghi anche per altre forme genetiche di sordità.
Come funziona la nuova terapia genica per la neuropatia uditiva da otoferlina
Il disturbo dello spettro della neuropatia uditiva, ANSD, è una forma particolare di sordità in cui le cellule ciliate esterne della coclea funzionano normalmente, mentre il segnale non viene trasmesso correttamente al nervo acustico.
Una delle cause genetiche più frequenti è rappresentata da mutazioni del gene OTOF, responsabile della produzione dell’otoferlina, una proteina fondamentale per il corretto funzionamento della trasmissione sinaptica nell’orecchio interno. Le mutazioni bialleliche di questo gene, trasmesse con modalità autosomica recessiva, possono determinare quadri clinici molto diversi, che vanno da forme lievi, fluttuanti o sensibili alla temperatura, fino alla sordità profonda bilaterale presente fin dalla nascita.
Poiché lo screening uditivo neonatale si basa spesso soltanto sulle emissioni otoacustiche, i bambini con questa forma di neuropatia rischiano di passare inosservati, proprio perché la loro coclea può risultare funzionante ai test più semplici. La possibilità di identificare i pazienti con disturbo dello spettro della neuropatia uditiva mediante test fisiologici oggettivi consente invece di formulare una diagnosi corretta, spesso già nelle prime settimane di vita, una finestra temporale che si sta rivelando cruciale anche in vista dei nuovi trattamenti.
A che punto siamo
Gli studi clinici in corso puntano a sostituire la copia difettosa del gene con una versione funzionante, veicolata da vettori virali adeno-associati (AAV) e iniettata direttamente nell’orecchio interno. Poiché il gene dell’otoferlina è troppo grande per essere trasportato da un singolo vettore, viene diviso in due segmenti, veicolati separatamente da due vettori somministrati insieme in un’unica iniezione, per consentire la produzione della proteina funzionale all’interno delle cellule bersaglio.
Gli AAV sono stati scelti perché inducono una risposta immunitaria contenuta e, nella maggior parte dei casi, non si integrano nel genoma della cellula ospite; inoltre, hanno una naturale affinità per l’epitelio sensoriale della coclea.
I primi dati pubblicati, relativi a bambini trattati in Cina e in altri centri internazionali, mostrano miglioramenti sostanziali delle soglie uditive e della capacità di riconoscere le parole, con soglie che, in certi casi, rientrano nell’intervallo di normalità. Non tutti, però, rispondono allo stesso modo: alcuni bambini non mostrano alcun miglioramento uditivo e resta ancora da capire per quanto tempo persista l’effetto del trattamento.
La terapia genica non può quindi ancora sostituire in tutti i pazienti i trattamenti già disponibili, come gli apparecchi acustici, l’impianto cocleare o l’apprendimento della lingua dei segni. Ritardare l’inizio di questi interventi può avere conseguenze importanti sullo sviluppo del linguaggio.
I rischi da conoscere
La terapia genica per la neuropatia uditiva da otoferlina comporta i rischi tipici degli interventi sull’orecchio interno, tra cui il peggioramento dell’udito residuo, disturbi vestibolari, infiammazioni, infezioni e, più raramente, meningite o lesioni del nervo facciale. Tuttavia, negli studi condotti finora la maggior parte di queste complicanze non è stata osservata.
I bambini già portatori di un impianto cocleare non sono attualmente candidati alla terapia genica; al contrario, se la terapia genica non dovesse funzionare, il bambino potrebbe comunque accedere in un secondo momento all’impianto cocleare.
Rimangono ancora da chiarire la sicurezza e l’efficacia a lungo termine, motivo per cui gli studi clinici monitorano attentamente anche l’eventuale diffusione dei vettori virali ad altri organi.
Uno sguardo al futuro
Questa terapia genica interviene correggendo uno specifico difetto genetico in cellule bersaglio ancora integre e funzionanti, come accade appunto nella neuropatia uditiva legata all’otoferlina. La situazione è diversa per molte altre forme di sordità genetica, nelle quali il gene coinvolto svolge un ruolo fondamentale fin dalle prime fasi dello sviluppo embrionale della coclea. Questo limite biologico spiega perché, al momento, le applicazioni della terapia genica siano ancora circoscritte.
La ricerca sta già guardando oltre l’otoferlina, studiando altri geni responsabili della sordità che potrebbero diventare il bersaglio delle future generazioni di terapie geniche. Parallelamente, si valuta la creazione di archivi centralizzati dei dati genetici dei pazienti, che permetterebbero di reinterpretare, alla luce delle nuove conoscenze, anche i risultati di test eseguiti molti anni prima e di individuare eventuali candidati a nuovi trattamenti.
