La rinosinusite cronica eosinofilica (ECRS, eosinophilic chronic rhinosinusitis) è una condizione prevalentemente infiammatoria caratterizzata da un’aumentata infiltrazione di eosinofili nei polipi nasali che risulta correlata a una maggiore probabilità di recidiva della poliposi dopo la chirurgia endoscopica dei seni paranasali.
Inoltre, secondo le evidenze disponibili, l’eosinofilia nei tessuti e nel sangue periferico sono componenti chiave della malattia, e questo suggerisce la necessità di strategie terapeutiche in grado di controllare efficacemente l’eosinofilia e l’infiammazione di tipo 2.
I farmaci biologici diretti contro le citochine di tipo 2 rappresentano un’opzione terapeutica efficace per la ECRS, ma il loro rapporto costo-efficacia rispetto alle terapie convenzionali rappresenta una sfida per la sostenibilità economica dei sistemi sanitari, rendendo importante lo sviluppo di opzioni terapeutiche efficaci alternative.
In questo contesto, uno studio recente condotto in Giappone ha valutato il potenziale ruolo terapeutico nella ECRS degli acidi grassi a catena corta (SCFA, short-chain fatty acids), i cui recettori rappresentano interessanti bersagli farmacologici con un’ampia gamma di potenziali applicazioni terapeutiche. I ricercatori hanno quindi provato a determinare i livelli di citochine derivate dalle cellule epiteliali, confrontando i polipi nasali in pazienti affetti e non affetti da ECRS. Inoltre, hanno valutato gli effetti degli SCFA sulla linfopoietina stromale del timo (TSLP, thymic stromal lymphopoietin) e sugli eosinofili, in particolare in relazione alla gestione della poliposi.
La TSLP, infatti, ha un ruolo centrale tra i mediatori epiteliali coinvolti nella patogenesi della ECRS, in quanto amplifica la risposta infiammatoria di tipo 2 promuovendo l’eosinofilia tissutale.
Cosa dice lo studio
Lo studio ha analizzato i livelli di espressione genica dei recettori per gli SCFA (GPR41, GPR43), di TSLP e delle citochine IL-25 e di IL-33 nei tessuti dei polipi nasali ottenuti da 31 pazienti con ECRS e 19 senza ECRS. Per valutare la capacità degli SCFA di modulare l’espressione di TSLP, le cellule epiteliali bronchiali umane normali (NHBE, normal human bronchial epithelial cells) primarie sono state stimolate con acido polinosinico-policitidilico (poly(I:C)) in presenza e in assenza di SCFA, misurando i livelli di TSLP.
L’espressione di entrambi i recettori degli SCFA (GPR41 e GPR43) è risultata significativamente più elevata nei tessuti dei polipi eosinofilici rispetto a quelli non-eosinofilici, così come i livelli di espressione dell’mRNA di TSLP.
Tutti e tre gli SCFA utilizzati (acido acetico, acido propionico e acido butirrico) hanno significativamente soppresso l’espressione di TSLP con un effetto dipendente dalla concentrazione. L’effetto inibitorio più potente è risultato associato all’acido propionico, che ha la maggiore affinità per GPR43.
Il recettore GPR43 era espresso negli eosinofili all’interno dei polipi nasali di pazienti con ECRS e nelle cellule Eol-1, la cui sopravvivenza è stata significativamente soppressa dal trattamento con acido propionico alla stessa concentrazione efficace per l’inibizione di TSLP.
Come interpretare i risultati
I risultati dello studio indicano che gli SCFA, in particolare l’acido propionico, potrebbero essere efficaci nel trattamento della ECRS attraverso un potenziale duplice meccanismo d’azione in grado di attenuare l’infiammazione di tipo 2: la soppressione dell’espressione di TSLP a livello epiteliale e la riduzione della sopravvivenza degli eosinofili.
Rispetto ai farmaci biologici che hanno come bersaglio la TSLP, gli SCFA presentano il vantaggio di un costo contenuto e della possibilità di somministrazione topica per via nasale, ma la loro rapida degradazione sembra ostacolare il raggiungimento e il mantenimento di concentrazioni terapeutiche a livello locale. Lo sviluppo di agonisti allosterici di GPR41 e GPR43 con proprietà farmacocinetiche ottimizzate per la somministrazione per via intranasale potrebbe quindi essere un obiettivo prioritario per la ricerca terapeutica nell’ambito della ECRS.
